Будь умным!


У вас вопросы?
У нас ответы:) SamZan.ru

2007 Дисертацією є рукопис

Работа добавлена на сайт samzan.ru: 2016-03-05

12

НАЦІОНАЛЬНий ФАРМАЦЕВТИЧНий Університет

ШЕВЧЕНКО В’ЯЧЕСЛАВ ОЛЕКСАНДРОВИЧ

УДК 615.28.9:615.456].012

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО

КОМБІНОВАНОГО ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

НА ОСНОВІ СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛУ ТА ТРИМЕТОПРИМУ

15.00.01 –технологія ліків та організація фармацевтичної справи

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків - 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі заводської технології ліків Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров’я України.

 

Науковий керівник:

кандидат фармацевтичних наук, доцент

РИБАЧУК ДМИТРО ВАСИЛЬОВИЧ,

Національний фармацевтичний університет,

доцент кафедри заводської технології ліків

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор

КАЗАРІНОВ МИКОЛА ОЛЕКСАНДРОВИЧ,

Державне підприємство “Державний науковий центр лікарських засобів”(м. Харків), завідувач лабораторією таблетованих лікарських засобів

доктор фармацевтичних наук, професор

КОРИТНЮК РАЇСА СЕРГІЇВНА,

Національна медична академія післядипломної

освіти ім. П.Л. Шупіка МОЗ України (м. Київ),

завідувачка кафедри технології ліків та клінічної

фармації

Провідна установа:

Запорізький державний медичний університет

(м. Запоріжжя), кафедра технологія ліків

Захист відбудеться “18травня 2007 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01.  при  Національному фармацевтичному університеті (61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий “14квітня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор біологічних наук, професор

Л.М. Малоштан

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Лікування гнійно-запальних захворювань різної етіології було і залишається однією з найважливіших проблем практичної медицини. У ряді антибактеріальних препаратів, які використовуються в медичній практиці для лікування інфекцій, особливо важливе місце приділяється комбінованому антибактеріальному лікарському засобу, що складається із сульфаметоксазолу та триметоприму. Перевагою такого сполучення є збільшення бактеріостатичної і бактерицидної дії порівняно з ефектом окремих компонентів, що обумовлено їх синергізмом при спільному застосуванні.

Особливе місце в сучасній характеристиці закордонних аналогів займає питання про його парентеральне застосування для лікування таких важких гнійно-септичних захворювань, як перитоніт, сепсис, ендокардит, менінгіт, пневмонії, важкі кишкові інфекції. Останнім часом інтерес до препарату не тільки не зменшився, а й зріс у зв'язку з його високою терапевтичною ефективністю при пневмонії, викликаною Pneumocystis carinii, у хворих на СНІД. При лікуванні інфекційних захворювань, коли існує необхідність швидкого досягнення терапевтичної концентрації діючих речовин у крові, а також при неможливості прийняття лікарського засобу орально, рекомендується парентеральний шлях введення. Закордонні аналоги парентерального розчину на основі сульфаметоксазолу та триметоприму мають високі значення рН середовища (до 11,5), що створює певні труднощі при зберіганні препарату в ампулах і при парентеральному його застосуванні.

Асортимент зареєстрованих в Україні препаратів, що включають комбінацію сульфаметоксазолу і триметоприму, в основному представлений у вигляді оральних лікарських форм. В Україні і країнах СНД комбінація сульфаметоксазолу з триметопримом випускається тільки у вигляді таблеток, а виробництво ін'єкційних лікарських форм відсутнє.

В аспекті викладеного, проблема створення вітчизняного комбінованого лікарського засобу для парентерального застосування на основі сульфаметоксазолу і триметоприму для лікування важких інфекційних захворювань є актуальною.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету (“Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв’язку “структура-дія”, створення нових лікарських препаратів”, № державної реєстрації 0198U007011) та проблемної комісії “Фармація”МОЗ України.

Мета і задачі дослідження. Метою наших досліджень стала розробка науково обґрунтованого складу, технології та методів контролю ін'єкційного вітчизняного комбінованого препарату на основі сульфаметоксазолу та триметоприму, який має високу біодоступність, стійкість та стабільність при зберіганні.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:

  •  проаналізувати та узагальнити літературні дані про сучасний стан номенклатури лікарських засобів антибактеріальної дії, можливість одержання розчинів нерозчинних у воді лікарських речовин, похідних сульфаніламідів і діамінопіримідинів, а також вплив технологічних факторів на розробку парентеральних лікарських форм;
  •  вивчити розчинність і поведінку діючих речовин сульфаметоксазолу та триметоприму в розчинах;
  •   провести комплексні фізико-хімічні та фармако-технологічні дослідження діючих та допоміжних речовин з метою вибору та обґрунтування оптимального складу лікарського засобу;
  •  розробити та обґрунтувати технологію ін'єкційного розчину в ампулах комбінації сульфаметоксазолу з триметопримом;
  •  вивчити стійкість ін'єкційних розчинів у процесі виробництва і зберігання;
  •  провести дослідження із встановлення основних показників якості розробленого лікарського засобу, обґрунтувати умови зберігання та термін придатності, розробити проект аналітичної нормативної документації (АНД) на лікарський препарат;
  •  розробити технологічний регламент на виробництво лікарського засобу та провести його апробацію в умовах промислового виробництва.

Об`єкти дослідження. Основні діючі речовини (сульфаметоксазол та триметоприм), співрозчинник (пропіленгліколь), допоміжні речовини (сорбітол, натрію метабісульфіт, натрію едетат); лікарська форма у вигляді ін’єкційного розчину в ампулах по 5 мл.

Предмет дослідження. Розробка науково обґрунтованого складу та технології лікарської форми у вигляді комбінованого ін’єкційного розчину на основі сульфаметоксазолу та триметоприму в ампулах, що дозволить розширити номенклатуру препаратів цієї фармакологічної групи. Дослідження фармако-технологічних властивостей розробленого складу та розробка методик контролю якості препарату.

Методи дослідження. Фармакопейні технологічні, фізичні, фізико-хімічні та мікробіологічні методи дослідження. Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі результатів технологічних, фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень вперше в Україні науково обґрунтовано оптимальний склад і технологію одержання вітчизняного комбінованого ін'єкційного препарату в ампулах на основі сульфаметоксазолу та триметоприму для лікування бактеріальних інфекцій.

Вивчені фізико-хімічні, технологічні, мікробіологічні властивості розробленого лікарського засобу для парентерального застосування.

Розроблений склад дозволив знизити рН розчину порівняно з референтним препаратом.

Запропоновані методики ідентифікації та визначення кількісного вмісту основних і допоміжних речовин та супровідних домішок, що ввійшли до проекту аналітичної документації, яка регламентує якість, умови зберігання та термін придатності. Досліджено вплив допоміжних речовин на стабільність лікарської форми.

Доклінічними дослідженнями доведено, що розроблений лікарський засіб має більш виражену (у 2 рази за бактеріостатичним  та бактерицидним ефектами) антимікробну дію порівняно з референтним препаратом стосовно деяких штамів мікроорганізмів.

За одержаними результатами проведених досліджень отримано патент України № 76665.

Практичне значення одержаних результатів. Створено вітчизняну технологію виробництва ін'єкційного препарату на основі практично нерозчинних у воді речовин сульфаметоксазолу і триметоприму, яку випробувано в умовах виробництва Дослідного заводу “ДП” ДНЦЛЗ” (м. Харків, 2006 р.).

Розроблено проект АНД на ін’єкційний розчин в ампулах по 5 мл та технологічний регламент.

Фрагменти роботи впроваджені у навчальний процес кафедри промислової фармації Національного фармацевтичного університету, кафедри технології ліків Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського, кафедри технології ліків і біофармації Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, кафедри технології ліків Одеського державного медичного університету, кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Проведено пошук і аналіз джерел літератури з сучасного стану номенклатури препаратів антимікробної дії, розчинності, стабільності і механізмів деструкції похідних сульфаніламідів і діамінопіримідинів у розчинах, впливу фізичних і технологічних факторів на стабільність лікарського засобу для ін’єкцій, використання ряду допоміжних речовин для створення та стабілізації розчинних форм сульфаметоксазолу та триметоприму.

Проведено дослідження фізико-хімічних і технологічних властивостей діючих та допоміжних речовин. Теоретично обґрунтовані й експериментально підтверджені склад та технологія одержання комбінованого ін’єкційного розчину на основі сульфаметоксазолу та триметоприму в ампулах по 5 мл. Технологія одержання лікарського засобу випробувана у промисловому виробництві.

Розроблено методики контролю якості ін’єкційного розчину, що ввійшли до проекту АНД та технологічний регламент на виробництво препарату.

За участю автора проведені доклінічні дослідження, включаючи антимікробну активність та гостру токсичність препарату.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися на науково-практичній конференції “Створення, виробництво, стандартизація, фармако-економіка лікарських засобів та біологічно-активних добавок” (Тернопіль, 2004), на Всеукраїнському науково-практичному семінарі “Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії” (Харків, 2004), на II Міжнародному медико-фармацевтичному Конгресі “Ліки та Життя” (Київ, 2005), на VI Національному з`їзді фармацевтів України (Харків, 2005), на науково-практичній конференції “Фармацевтичне право в системі правовідносин: виробник-лікар-пацієнт-провізор-ліки-контролюючі та правоохоронні органи” (Харків, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації одержано 1 патент, опубліковано 9 робіт, у тому числі 4 статті у фахових виданнях і 5 тез доповідей.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 155 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, п’яти розділів, загальних висновків, списку використаних джерел, що містить 187 джерел, серед яких 72 іноземних та додатків. Роботу ілюстровано 42 таблицями та 25 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Теоретичне та експериментальне обґрунтування складу ін'єкційного лікарського засобу на основі сульфаметоксазолу і триметоприму

Розробка складу і технології виробництва ін'єкційного лікарського засобу на основі комбінації сульфаметоксазолу і триметоприму вітчизняного виробництва проведена з врахуванням літературних даних про стійкість похідних сульфаніламідів і діамінопіримідинів у водних розчинах і результатів досліджень  хімічних і технологічних властивостей субстанцій, які відносяться до цих груп сполук.

При розробці ін'єкційної лікарської форми на основі даної комбінації, насамперед, було вивчено розчинність лікарських речовин у воді та інших неводних розчинниках, а також вплив різних факторів на їх стабільність у розчинах.

Сульфаметоксазол являє собою кристалічний порошок, практично нерозчинний у воді. Його розчинність у воді складає  0,0016 г/л, у спирті етиловому - 2,52 г/л, у пропіленгліколі - 22,8 г/л, що створює значні труднощі при одержанні його парентеральних лікарських форм у вигляді розчинів у необхідній терапевтичній концентрації 80 г/л.

Вивчення фізико-хімічних і технологічних властивостей субстанції сульфаметоксазолу показало, що вона може піддаватися деструктивним змінам під впливом лужності середовища та кисню повітря.

Крім того, сульфаметоксазол, як похідне сульфаніламідів, має амфотерні властивості. Основні властивості він виявляє за рахунок наявності в його молекулі ароматичної аміногрупи. Кислотні властивості обумовлені присутністю рухливого атома водню в сульфаніламідній групі. Так, сульфаметоксазол може існувати в двох таутометрних формах: в амідній (I) і імідній (II), представлених на рис. 1.

Рис. 1. Таутомерні форми сульфаметоксазолу: I –амідна, II –імідна.

Як видно з рис. 1, у імідній формі сульфаметоксазолу є вільний гідроксил, атом водню якого може заміщатися на метал з утворенням солеподібних сполук. Реакція солеутворення проходить при додаванні лугів до водних розчинів сульфаметоксазолу. Ця властивість сульфаніламідів використовувалася нами для одержання розчинної у воді натрієвої солі сульфаметоксазолу з визначеною розрахунковою кількістю натрію гідроксиду. На основі передбачуваної реакції нейтралізації і з врахуванням  стехіометричних коефіцієнтів розрахована кількість натрію гідроксиду, яка необхідна для одержання натрієвої солі сульфаметоксазолу. Схема передбачуваної реакції представлена на рис. 2.

Рис. 2. Рівняння реакції одержання натрієвої солі сульфаметоксазолу.

З рівняння видно, що сульфаметоксазол вступає в реакцію з натрію гідроксидом у еквімолекулярних кількостях. Це дозволило розрахувати кількість натрію гідроксиду для утворення натрієвої солі сульфаметоксазолу за наступною формулою:         СNaOH =  СS х МNaOH / МS,

де:

СNaOH -

концентрація натрію гідроксиду, г/л;

СS -

концентрація сульфаметоксазолу, г/л;

МS -

молекулярна маса сульфаметоксазолу;

МNaOH -

молекулярна маса натрію гідроксиду.

СNaOH = 80 х 40 / 255,3 = 12,53 г/л

Таким чином, для одержання натрієвої солі сульфаметоксазолу необхідно 12,53 г натрію гідроксиду на 1 л розчину.

Метою наших подальших досліджень стало вивчення механізму поводження  натрієвої солі сульфаметоксазолу у водних розчинах, а також вплив різних факторів на її стабільність.

Натрієва сіль сульфаметоксазолу у водних розчинах існує у вигляді іонізованої форми сульфаметоксазолу, що має негативний заряд (S-) і іонів Na+.

Вона піддається гідролізу, схема якого представлена на рис. 3, з утворенням недисоційованого сульфаметоксазолу (S), що виявляє низьку розчинність у воді.

Рис. 3. Рівняння гідролізу натрієвої солі сульфаметоксазолу.

Рівняння 1 і 2 описують рівноважні реакції, тому для запобігання гідролізу аніона S- до S, у розчин необхідно ввести надлишкову кількість ОН- , що дозволить зрушити рівновагу рівняння 2 вліво і зменшити утворення нерозчинного S. Розчинність натрієвої солі S буде визначати співвідношення Na+ і аніона S-, тобто існуючу між ними рівновагу.

Експериментально був визначений показник константи іонізації кислотної групи сульфаметоксазолу рКа методом  спектрофотометрії при довжині хвилі 266 нм. Розраховували показник константи іонізації за формулою:

рКа = рН + lg [(А-А)/(А-А)],

де:

А -

оптична густина сульфаметоксазолу в 0,1 М розчині натрію гідроксиду;

А -

оптична густина сульфаметоксазолу у фосфатних буферних розчинах із рН від 7,0 до 9,0;

А -

оптична густина сульфаметоксазолу в 0,1 М розчині кислоти хлористоводневої.

Знайдене середнє значення рКа кислотної групи сульфаметоксазолу  склало 6,31 0,04.

Отриманий результат використовували для розрахунку ступеня дисоціації натрієвої солі сульфаметоксазолу (б) в розчині при критичних значеннях рН середовища від 13,0 до 6,0 за наступною формулою:

б (%) = 100 / (1+10рКа –рН)

Як показали розрахунки, максимальне значення ступеня дисоціації натрієвої солі сульфаметоксазолу склало 100%  при рН 11,0, що вказує на повну її дисоціацію при цьому значенні рН середовища.

Оскільки розчинність натрієвої солі сульфаметоксазолу у воді в значній мірі перевищує розчинність сульфаметоксазолу, її стабільність у водних розчинах залежить тільки від присутності недисоційованої (нерозчинної) форми сульфаметоксазолу.

Нами була розрахована молярна концентрація недисоційованої форми сульфаметоксазолу в розчині при різних значеннях рН за наступною формулою:

[HA] = C х [1-(б/100)],

де:  

[НА] -

рівноважна концентрація недисоційованого сульфаметоксазолу;

C -

вихідна концентрація сульфаметоксазолу в терапевтичній концентрації 80 г/л, дорівнює 0,3134;

б -

ступінь дисоціації натрієвої солі сульфаметоксазолу.

Технологічні межі рН середовища й оптимальні концентрації натрію гідроксиду, які необхідні для одержання натрієвої солі сульфаметоксазолу в розчині і при яких концентрація нерозчинної форми сульфаметоксазолу є мінімальною, були визначені в результаті аналізу модельних сумішей сульфаметоксазолу і натрію гідроксиду і розрахунків вмісту нерозчинної форми сульфаметоксазолу в розчині (табл.1).

Таблиця 1

Вибір оптимальних концентрацій натрію гідроокису

для одержання натрієвої солі сульфаметоксазолу в

терапевтичній концентрації 80 г/л

Кількість натрію гідроксиду

в розчині

рН  розчину

Ступінь

дисоціації

(б), %

[НА]

Прозорість

Кольоровість

г/л

моль/л

моль/л

г/л

9,5

,2375

,0

,88

,2103

,69925

Осад

Безбарвний

9,9

,2475

,5

,77

,1229

,38711

Осад

Безбарвний

10,3

,2575

,0

,04

,0531

,56441

Осад

Безбарвний

10,8

,2700

,5

,94

,0190

,85196

Осад

Безбарвний

11,0

,2750

,0

,00

,0063

1,60071

Осад

Безбарвний

11,6

,2900

,5

,36

,0020

,51321

Осад

Безбарвний

11,9

,2975

,0

,80

,0006

,16301

Осад

Безбарвний

12,1

,3025

,5

,94

,0002

,05162

Осад

Безбарвний

12,3

,3075

,0

,98

,0001

,01633

Осад

Безбарвний

12,5

0,3125

,5

,99

,0000

,00516

Осад

Безбарвний

13,0

,3250

,0

100,0

0,0000

,00163

Прозорий

Безбарвний

13,2

,3300

,5

100,0

0,0000

,00052

Прозорий

Жовтий

13,4

,3350

,0

100,0

0,0000

,00016

Прозорий

Жовтий

13,8

,3450

,5

100,0

0,0000

,00005

Прозорий

Жовтий

14,0

,3500

,0

,0

,0000

,00002

Прозорий

Жовтий

З даних табл. 1 видно, що розрахована нами теоретично, відповідно до реакції солеутворення, кількість натрію гідроксиду 12,53 г/л недостатня для запобігання утворенню недисоційованої форми сульфаметоксазолу. Тому в розчин необхідно ввести надлишкову кількість натрію гідроксиду в кількості 13,0-14,0 г/л. При цьому рН розчину знаходиться в межах від 11,0 до 13,0, а концентрація недисоційованої (нерозчинної) форми сульфаметоксазолу при зазначених значеннях рН є мінімальною.

Додавання натрію гідроксиду в концентраціях, що створюють рН розчину нижче за 11,0 приводить до одержання непрозорих розчинів через високий вміст нерозчинної форми сульфаметоксазолу, а при збільшенні концентрації натрію гідроксиду до рН середовища вище за 11,5, розчини набувають жовтого кольору через руйнування сульфаметоксазолу в сильно лужному середовищі.

При вивченні розчинності триметоприму встановлено, що його розчинність складає: у воді - 0,0009 г/л, у спирті етиловому - 0,4 г/л, у пропіленгліколі –,6 г/л, у гліцерині –,5 г/л.

Одним з найбільш розповсюджених розчинників для приготування ін'єкційних розчинів є вода для ін'єкцій. Однак через слабку розчинність триметоприму, вона не може бути використана як єдиний розчинник. Тому була вивчена можливість використання неводних і змішаних розчинників (спирту етилового, пропіленгліколю, гліцерину та ін.).

Виходячи з отриманих даних розчинності, кількість пропіленгліколю, яка необхідна для розчинення терапевтичної концентрації триметоприму 16 г/л, складає близько 45%. Отримані результати підтверджені експериментально шляхом приготування розчину триметоприму в системах розчинників, близьких до розрахункового, і представлені в табл. 2.

Таблиця 2

Вплив співвідношення розчинників на одержання розчину

триметоприму у терапевтичній концентрації 16 г/л

Співвідношення розчинників:

вода –пропіленгліколь

Прозорість

Кольоровість

65:35

Осад

Безбарвний

60:40

Осад

Безбарвний

55:45

Прозорий

Безбарвний

50:50

Прозорий

Безбарвний

45:55

Прозорий

Безбарвний

З представлених даних видно, що оптимальною системою розчинників для триметоприму є вода - пропіленгліколь у співвідношенні 55:45. Використання розчинників в інших співвідношеннях приводило до порушення рівноваги в системі. Так, використання пропіленгліколю менше за 45% дозволяло одержати прозорі розчини при температурі 60 С, але при охолодженні з'являвся осад. Збільшення вмісту пропіленгліколю вище за 50% є небажаним через можливе виникнення побічних явищ при парентеральному введенні препарату через негативний вплив на кров.

Таким чином, обрана система розчинників для одержання розчину триметоприму суміш вода - пропіленгліколь у співвідношенні 55:45 є найбільш оптимальною. Крім того, додавання у водний розчин натрієвої солі сульфаметоксазолу неводних розчинників зменшує гідроліз його натрієвої солі та сприяє розчиненню неіонізованої форми сульфаметоксазолу.

Крім того, за результатами проведеного термогравіметричного аналізу діючих речовин сульфаметоксазолу та триметоприму встановлено, що термічні ефекти зразків мають подібний характер. Це свідчить про відсутність хімічної взаємодії між компонентами в лікарській формі.

Отриманий ін'єкційний розчин комбінації сульфаметоксазолу і триметоприму не був стабільним при зберіганні (менше 12 міс) в ампулах різних марок скла, що випускаються в Україні та інших країнах, через високе значення рН розчину. При зберігання розчину в ампулах, виготовлених зі скла марки УСП-1 (Україна), НС-1, НС-3 (Росія) і I гідролітичного класу (SCOTT GLASS) продовж 12 міс зберігання кількісний вміст сульфаметоксазолу і триметоприму незначно знижується, але знаходиться в межах норми. Однак в ампулах утворюється осад у вигляді кристалів і спостерігається тенденція до збільшення рН розчину, забарвлення розчину набуває жовтого кольору.

Для запобігання негативного впливу скла ампул на стабільність розчину і збільшення терміну зберігання розчину в ампулах були проведені дослідження зі зниження рН розчину. З цією метою використовували сорбітол у кількості 3%, який є багатоатомним спиртом та має кислотні властивості і знижує рН розчину, запобігаючи руйнуванню поверхневого шару скла ампул і руйнування діючих речовин у сильно лужному середовищі (рис. 4).

Рис. 4. Залежність рН розчину від кількісного вмісту сорбітолу.

Експериментальні дані свідчать, що введення сорбітолу у кількості 3% дозволяє знизити рН розчину до 8,5-9,5. Стабілізуючий вплив сорбітолу на ін’єкційний розчин в ампулах в процесі зберігання представлений в табл. 3.

Таблиця 3

Вплив якості скла ампул на стабільність ін'єкційного

розчину в присутності сорбітолу в кількості 3% у процесі зберігання

Час зберігання, міс.

Показники

Марки скла ампул

УСП-1

НС-3

НС-1

I гідролітичний клас

Початкове

Прозорість

Прозорий

Прозорий

Прозорий

Прозорий

Кольоровість

Безбарвний

Безбарвний

Безбарвний

Безбарвний

рН розчину

9,01

,01

,01

,01

6 міс.

Прозорість

Прозорий

Прозорий

Прозорий

Прозорий

Кольоровість

Безбарвний

Безбарвний

Безбарвний

Безбарвний

рН розчину

9,05

,06

,25

,06

12 міс.

Прозорість

Прозорий

Прозорий

Прозорий

Прозорий

Кольоровість

Безбарвний

Безбарвний

Безбарвний

Безбарвний

рН розчину

9,15

,18

,45

,19

Данні табл. 3 свідчать, що ін'єкційний розчин комбінації сульфаметоксазолу і триметоприму за наявністю сорбітолу в кількості 3 % стабільний протягом 12 міс зберігання при кімнатній температурі в ампулах усіх вивчених марок скла. Крім того, введення в розчин сорбітолу дозволило знизити рН до 8,5-9,5 у порівнянні з референтним препаратом, який має рН розчину 9,5-11,0.

У наших дослідженнях для запобігання окислення сульфаметоксазолу в розчині ми використовували натрію метабісульфіт, що в закритій системі швидко зв’язується з киснем, і небезпека окисного руйнування сульфаметоксазолу зникає. Отриманні нами експериментальні дані (табл. 4) свідчать, що при збільшенні концентрації антиоксиданту до 0,1% при зберіганні розчину в ампулах протягом 20 міс зменшується інтенсивність забарвлення та не спостерігається збільшення супровідних домішок у розчині. При збільшенні кількості антиоксиданту від 0,10 до 0,16% значних змін у критеріях якості розчину не спостерігається. Тому оптимальною можна вважати концентрацію натрію метабісульфіту 0,10%.

Таблиця 4

Визначення оптимальних концентрацій стабілізатора натрію

метабісульфіту в ін'єкційному розчині в процесі зберігання (20 міс)

Стабілізатори, %

Прозорість розчину

Кольоровість розчину

рН

Супровідні домішки, %

Вміст діючих речовин у розчині, г/мл

сульфанілової кислоти / сульфаніламіду

триметоприму

сульфаметоксазол

триметоприм

0,04

Прозорий

Жовтий

8,70

,4/0,7

,2

,081

,0161

0,05

Прозорий

Жовтий

8,72

,3/0,6

,2

,080

,0160

0,08

Прозорий

Жовтий

8,71

,3/0,5

,2

,081

,0161

0,10

Прозорий

Безбарвний

8,70

,1/0,2

,2

,080

,0161

0,12

Прозорий

Безбарвний

8,71

,1/0,2

,2

,081

,0162

0,15

Прозорий

Безбарвний

8,72

,1/0,2

,2

,080

,0162

0,16

Прозорий

Безбарвний

8,71

,1/0,2

,2

,081

,0160

Примітка:

1.

Вміст домішок кислоти сульфанілової не більш за 0,3 % і сульфаніламіду не більш за 0,5 % у препараті;

2.

Вміст домішок розкладання триметоприму в препараті не більш за 0,5 %;

3.

Вміст в 1 мл препарату: сульфаметоксазолу - від  0,076 г до 0,084 г, триметоприму - від 0,0152 г до 0,0168 г.

Для запобігання каталізуючого впливу іонів важких металів, що знаходяться у вихідній сировині, і їх значного збільшення при масштабуванні препарату в промислових умовах, нами в якості стабілізатора використовувався непрямий антиоксидант натрію едетат. При вивченні модельних сумішей з вмістом натрію едетату у кількості від 0,05 до 0,15% встановлено, що оптимальною є концентрація натрію едетату 0,10%. При вмісті натрію едетату в розчині менше 0,10% у процесі зберігання спостерігається зміна забарвлення розчину при зберіганні протягом 24 міс (табл. 5).

Таблиця 5

Визначення оптимальних концентрацій стабілізатора натрію едетату

в ін'єкційному розчині у процесі зберігання (24 міс)

Кількість натрію

едетату, %

Прозорість

Кольоровість

рН

Кількісний вміст, г/мл

Сульфаметоксазол

Триметоприм

0,05

Прозорий

Жовтий

9,15

0,078

,0158

0,08

Прозорий

Жовтий

9,19

0,079

,0160

0,10

Прозорий

Безбарвний

9,10

0,082

,0162

0,12

Прозорий

Безбарвний

9,11

0,080

,0164

0,15

Прозорий

Безбарвний

9,12

0,083

,0159

Результати, отримані в ході проведення науково-дослідних робіт, дозволили запропонувати наступний склад лікарського засобу:

Речовини:

моль/л

%

Сульфаметоксазол

0,314

,0

Триметоприм

0,055

,6

Натрію гідроксид

0,325

1,30

Пропіленгліколь

5,913

,0

Натрію метабісульфіт

0,005

,1

Натрію едетат

0,003

,1

Сорбітол

0,055

,0

Води для ін'єкцій

до 100%

Розробка технології одержання комбінованого лікарського засобу та дослідження його стабільності

Відповідно до проведених нами досліджень для підтримки стійкої рівноваги в розчині комбінації сульфаметоксазолу і триметоприму оптимальними є межі рН 8,5-9,5. Це було підтверджено експериментальними даними, отриманими при спостереженні за зразками розчину протягом двох років зберігання при нормальних умовах в ампулах, виготовлених з різних марок скла.

Розроблена комбінація сульфаметоксазолу і триметоприму у вигляді розчину для ін'єкцій є складною системою, що складається з діючих речовин, співрозчинника, стабілізатора та антиоксидантів. Тому для одержання стабільного розчину досить важливим є порядок введення компонентів у розчин, температурний режим приготування ін'єкційної лікарської форми.

Виходячи з вищевикладеного, нами запропонований наступний порядок введення компонентів у розчин. Спочатку здійснюють реакцію утворення натрієвої солі сульфаметоксазолу. Процес здійснюють у такий спосіб: у воду для ін'єкцій при температурі 60– С завантажують розраховані кількості сульфаметоксазолу і натрію гідроксиду, розчин перемішують до повного розчинення сульфаметоксазолу протягом 10-15 хв. Потім у розчин вводять пропіленгліколь і триметоприм. Після повного розчинення субстанцій завантажують сорбітол, натрію метабісульфіт і натрію едетат. Розчин перемішують протягом 10-15 хв і доводять його об'єм до необхідного водою для ін'єкцій.

Метою наших подальших досліджень стало вивчення сумісності ін'єкційного розчину з матеріалом фільтра і вибір оптимальних умов фільтрації, що забезпечують необхідне його очищення від механічних включень. При проведенні цих досліджень контролювалися показники якості розчинів після контакту з фільтруючими матеріалами із капрону, нейлону, етерів целюлози. Отримані результати представлені в табл. 6.

Таблиця 6

Вплив фільтруючих матеріалів на показники якості

розчину сульфаметоксазолу з триметопримом

Показник

Термін спостереження, доба

Фільтруючий матеріал

капрон

нейлон 66

етерів целюлози

рН

1

,05

,05

,05

2

,06

,05

,05

3

,05

,04

,06

Прозорість

1

прозорий

прозорий

прозорий

2

прозорий

прозорий

прозорий

3

прозорий

прозорий

прозорий

Кольоровість

(не інтенсивніше еталону Y, ВY,GY)

1

відповідає

відповідає

відповідає

2

відповідає

відповідає

відповідає

3

відповідає

відповідає

відповідає

Відшаровані частки фільтру

1

відсутні

відсутні

відсутні

2

відсутні

відсутні

відсутні

3

відсутні

відсутні

відсутні

Супровідні домішки

1

відповідає

відповідає

відповідає

2

відповідає

відповідає

відповідає

3

відповідає

відповідає

відповідає

У результаті проведених досліджень встановлено, що досліджуваний розчин сумісний з матеріалом фільтра з капрону типу “МІФІЛ”, із суміші нітрату й ацетату целюлози фірми “Міліпор”, нейлону фірми “Pall”.

Встановлено, що для оптимізації способу очищення ін'єкційного розчину від механічних включень, розчин необхідно попередньо пропустити через мембрану з розміром пор 0,45 мкм, а потім з розміром пор 0,22 мкм.

Одним з факторів, що сприяють руйнуванню лікарських речовин у розчинах, є присутність кисню, розчиненого у воді і, що знаходиться в повітряному просторі ампули. З метою виключення негативного впливу кисню проведені дослідження з видалення кисню з розчину і заміні повітряної фази над розчином на інертні гази, що виконують газовий захист розчину. Для цього нами досліджена можливість використання азоту, що не впливає на значення рН розчину. Використання вуглецю діоксиду для газового захисту препарату є недоцільним через можливе зниження рН розчину.

З цією метою було виготовлено серії розчину препарату в повітряному середовищі та в середовищі азоту. Експериментальні дані показали, що при ампулюванні розчину в середовищі азоту за наявності стабілізаторів, розчин залишається стабільним протягом 24 міс. Однак можливе ампулювання розчину без застосування азоту, що дозволить значно знизити матеріальні та економічні витрати в процесі виробництва препарату.

При проведенні термогравіметричного аналізу основних діючих речовин, які входять до складу лікарського засобу, визначено, що термічне розкладання сульфаметоксазолу відбувається при температурі 170 С, триметоприму при температурі 198 С. Ці показники свідчать про відносну термічну стійкість субстанцій при температурі, що необхідна для одержання стерильних розчинів в ампулах у процесі термічної стерилізації.

Для підтвердження отриманих результатів і з метою забезпечення стерильності ін'єкційного препарату були проведені дослідження різних режимів стерилізації ампул з ін'єкційним розчином.

Придатність методу стерилізації визначали за мікробіологічними (стерильність) і фізико-хімічними показниками (кольоровість, прозорість, рН розчину, супровідні домішки). Результати досліджень стерилізації представлені в табл. 7.

Таблиця 7

Вибір режиму стерилізації комбінованого ін’єкційного розчину в ампулах

Показники

якості

Режим стерилізації

Температура 121 С,

тривалість 15 хв

Температура 100 С,

тривалість 30 хв

Стерилізуюча

фільтрація

до стерилізації

після стерилізації

до стерилізації

після стерилізації

до стерилізації

після стерилізації

Прозорість

прозорий

прозорий

прозорий

прозорий

прозорий

прозорий

Кольоровість  (не інтенсивніше еталону Y, ВY, Y)

відповідає

відповідає

відповідає

відповідає

відповідає

відповідає

рН розчину

9,05

,05

,05

,06

,05

,05

Кількісний вміст сульфаметоксазолу і триметоприму

відповідає АНД

відповідає АНД

відповідає АНД

відповідає АНД

відповідає АНД

відповідає АНД

Супровідні

домішки

відповідає АНД

відповідає АНД

відповідає АНД

відповідає АНД

відповідає АНД

відповідає АНД

Стерильність

-

стерильний

-

стерильний

-

стерильний

Як видно з даних табл. 7, усі досліджені режими придатні для стерилізації ін'єкційного розчину, що містить сульфаметоксазол і триметоприм в ампулах. Але необхідно враховувати, що при використанні стерилізуючої фільтрації, у порівнянні з іншими способами, існує потенційний додатковий ризик випуску нестерильної продукції. Тому нами обрана термічна стерилізація препарату в первинному пакуванні, при температурі 121 С протягом 15 хв, що відповідає вимогам ДФУ, 1 вид.

ca

e2 

f2

ef

cf

c2 ,

ef

b3 ec

d1 2.

cc ,

f1

c0


1. Міжнародні економічні відносини
2. Издание классических литературных текстов в интернете
3. ПРОДУКТА С ПОМОЩЬЮ РекламЫРеклама наиболее эффективное средство информирования покупателей о новых товар
4. Петербург 26 августа 2013 года Я Семенов Дмитрий Николаевич паспорт серия выдан
5. Феникс Дошкольное отделение Особенности общеразвивающих упражнений и их роль в
6. Обоснование схемы перевозок грузов методом динамического программирования
7. В 14 ВОСПРОИЗВЕДЕНИЕ И ПЕРЕДАЧА ЕДИНИЦ ФИЗИЧЕСКИХ ВЕЛИЧИН
8. Тема- Обработка массива написать программу из 1015 строк на языке программирования или алгоритм на естествен
9. а Малые Зондские и Молуккские острова
10. Перевод текста
11. Тотемы-деревья в сказаниях и обрядах европейских народов
12. Венгрия Правление наследников Иштвана I
13. Контрольная работа- Лишение родительских пра
14. Пояснительная записка к курсовому проекту Руководитель проекта-
15. Темперамент типы темперамента
16. О размещении заказов на поставки товаров выполнение работ оказание услуг для гос
17. Тайное становится явным А это значит что если кто поступает нечестно все равно про него это узнают и б
18. Тема- Ооборотні кошти підприємстваrdquo; 1
19. выработка продукции в натуральном выражении ~ 6000 единиц; явочное число производственных рабочих ~ 22 чело
20. 45 Наименование помещения