Будь умным!


У вас вопросы?
У нас ответы:) SamZan.ru

реферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук Терноп

Работа добавлена на сайт samzan.ru: 2015-07-05

24

Міністерство охорони здоровя України

Тернопільська державна медична академія

ім. І.Я. Горбачевського

Іващук Сергій Іванович

УДК 616.14-002+616.14-003.7

ОПТИМІЗАЦІЯ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛІКУВАННЯ ГОСТРИХ

ТРОМБОТИЧНО-ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ВЕН НИЖНІХ

КІНЦІВОК

(клінічно-експериментальне дослідження)

14.01.03 - хірургія

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Тернопіль - 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Буковинській державній медичній академії (МОЗ України, м.Чернівці)

Науковий керівник: Доктор медичних наук, професор

Алексеєнко Олександр Васильович,

Буковинська державна медична академія МОЗ України,

завідувач кафедри госпітальної хірургії.

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, професор Полоус Юрій Михайлович, Тернопільська державна медична академія ім.І.Я.Горбачевського, професор кафедри загальної хірургії.

Доктор медичних наук, професор Геник Степан Миколайович, Івано-Франківська державна медична академія, завідувач кафедри загальної хірургії.

Провідна установа: Інститут клінічної і експериментальної хірургії АМН України (м.Київ)

Захист дисертації відбудеться “ 18 ” листопада 1999 року о 14 годині на засіданспеціалізованої вченої ради К 58.601.01. при Тернопільській державній медичній академії ім. І. Я. Горбачеввського (282001, м.Тернопіль, Майдан Волі, 1).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Тернопільської державної медичної академії ім. І. Я. Горбачевського (282001, м.Тернопіль, вул. Руська, 12).

Автореферат розісланий “ 18 жовтня 1999 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради К 58.601.01,

кандидат медичних наук, професор                                     КІТ О.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Незважаючи на певні успіхи, досягнуті в лікуванні гострих тромбофлебітів і флеботромбозів нижніх кінцівок, ця патологія продовжує залишатися однією з найбільш гострих та актуальних проблем практичної хірургії (Anderson F.A. et al., 1991; Beyth R.J. et al., 1995), оскільки тромботично-запальні захворювання вен нижніх кінцівок є основною причиною таких ускладнень, як тромбоемболія легеневої артерії та посттромботичний синдром (Carson J.L. et al., 1992; Monreal M. et al., 1993; Verstraete M., 1993; Villalta S. et al., 1994).

Висока питома вага (від 52% до 87%) серед хворих осіб працездатно-го віку, тривалий термін їх непрацездатності, часті рецидиви захворювання, необхідність тривалого стаціонарного та реабілітаційно-відновного лікуван-ня, недостатня ефективність існуючих методів лікування та високий ступінь інвалідизації цих хворих визначають соціально-економічну важли-вість даної проблеми (Heldal M. et al., 1993; Lindmarker P. et al., 1996; Monreal M. et al., 1993; Prandoni P. et al., 1997).

При пріоритеті хірургічного лікування, у значної частини пацієнтів з деяких причин (несвоєчасне звертання по медичну допомогу при магістральних флеботромбозах, гомілкова локалізація флеботромбозу, важкі супутні захворювання) виконати його не вдається. Тому, у цієї групи хворих єдиним способом лікування залишається консервативна терапія.

Загальноприйняті методи консервативного лікування спрямовані, в основному, на ліквідацію стану гіперкоагуляції та поліпшення мікроцирку-ляції в зоні ураження, проте не забезпечують лізису тромбу, оскільки не підвищують пригнічену ферментативну фібринолітичну активність плазми крові (Бокарев И.Н. и соавт., 1989; Братчик А.М., 1993; Грицюк О.Й. і співавт., 1994). Тому, заслуговує уваги застосування терапії, спрямованої на одночасну корекцію стану гіперкоагуляції, адгезивно-агрегаційних влас-тивостей тромбоцитів та стимуляцію ендогенного фібринолізу, і, зокрема, локальний вплив на зону ураження меншими дозами лікарських засобів, з примусовим їх депонуванням в патологічному вогнищі методами фізіотера-пії, зокрема електричним полем постійного струму. Тим більше, що окремі повідомлення вказують на клінічну ефективність використання електрично-го поля постійного струму та ультразвуку в лікуванні тромбофлебіту (Алексеенко А.В., 1991; Тарабанчук В.В. и соавт., 1986). Проте, в літерату-рі не висвітлені питання реакції системи регуляції агрегатного стану крові на лікування гострого тромбофлебіту та флеботромбозу, і, особливо, на застосування внутрішньотканинного електрофонофорезу (ВТЕФФ).

Тому, розробка патогенетично обгрунтованих способів лікування гострих тромбофлебітів і флеботромбозів нижніх кінцівок, що базуються на поєднаному застосуванні лікарських засобів, електричного поля постійного струму та ультразвуку, є цікавою і заслуговує на більш детальне вивчення.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації затверджена Вченою радою Буковинської державної медичної академії МОЗ України (протокол №2 від 26.03.1998р.) і є фрагментом планової науково-дослідної роботи Буковинської державної медичної академії (№ державної реєстрації 01.9.10030608 (1990-1992 рр.), 01.93V027781 (1993-1997 рр.). Дисертаційна робота виконана у відповід-ності з планом науково-дослідної роботи кафедри госпітальної хірургії Буковинської державної медичної академії.

Мета дослідження - підвищити ефективність лікування хворих з гострим тромбофлебітом і флеботромбозом нижніх кінцівок за рахунок включення в комплекс лікувальних заходів внутрішньотканинного електро-фонофорезу гепарину, нікотинової кислоти та новокаїну.

Завдання дослідження:

1. Уточнити характер коагуляційного гемостазу, зміни тромбоцитар-но-судинних механізмів зсідання крові та фібринолітичної активності плазми крові у хворих на гострий тромбофлебіт та флеботромбоз нижніх кінцівок при проведенні загальноприйнятого лікування.

. Патогенетично обгрунтувати, розробити і впровадити в клініку спосіб лікування гострих тромбофлебітів і флеботромбозів нижніх кінцівок з використанням поєднаної дії електричного поля постійного струму, ультразвуку та регіонарного введення лікарських засобів.

  1.  Вивчити в експерименті морфологічні зміни і стан тканинної фібринолітичної та протеолітичної активності під впливом внутрішньотка-нинного електрофонофорезу гепарину, нікотинової кислоти та новокаїну.

4. Дослідити вплив внутрішньотканинного електрофонофорезу  гепа-рину, нікотинової кислоти та новокаїну на коагуляційний та тромбоцитар-но-судинний гемостаз, а також плазмову фібринолітичну активність у хворих на гострий тромбофлебіт і флеботромбоз нижніх кінцівок.

. Оцінити клінічну ефективність розробленого способу лікування при тромботично-запальних захворюваннях вен нижніх кінцівок.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше здійснено комплексне вивчення характеру коагуляційного гемостазу, змін тромбоци-тарно-судинних механізмів зсідання крові та фібринолітичної активності плазми крові у хворих на гострий тромбофлебіт та флеботромбоз нижніх кінцівок при проведенні загальноприйнятого лікування. При цьому виявле-но гепарин-залежну активацію тромбоцитарно-судинного гемостазу, яка призводить до рецидиву захворювання та тромботичних ускладнень не лише з боку венозної, але й артеріальної ланки системи гемоциркуляції, що пояснює недостатню ефективність загальноприйнятого лікування, включаючи і його вплив на ензиматичний лізис фібрину.

Патогенетично обгрунтовано і розроблено спосіб лікування гострих тромбофлебітів і флеботромбозів нижніх кінцівок з використанням поєдна-ної дії електричного поля постійного струму та ультразвуку на фоні внутрішньовенного регіонарного введення лікарських препаратів (суміш тромболітичного спрямування) (Позитивне рішення про видачу Патенту України на винахід від 4.11.98 р. за заявкою №97094824).

В результаті експериментальних досліджень встановлено значне під-вищення тканинного фібринолітичного потенціалу зони тромботично-за-пального пошкодження вени під впливом внутрішньотканинного електро-фонофорезу гепарину, нікотинової кислоти та новокаїну. Доведена висока клінічна ефективність запропонованого лікування, яке дозволяє суттєво знизити зсідаючий потенціал крові і підвищити інтенсивність ензиматично-го фібринолізу, який є головною ланкою фібринолітичної системи плазми крові.

Проведено порівняльну оцінку клінічної ефективності розробленого способу лікування гострих тромбофлебітів і флеботромбозів та традиційної загальноприйнятої терапії в ракурсі їх впливу на систему гемостазу.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі проведе-них експериментальних та клінічних досліджень підтверджена доцільність застосування внутрішньотканинного електрофонофорезу гепарину, нікоти-нової кислоти та новокаїну в комплексному лікуванні гострих тромбофлебі-тів та флеботромбозів нижніх кінцівок, патофізіологічне спрямування якого забезпечує локальний тромболізис і раннє відновлення венозної гемо-циркуляції.

Запропоновані варіанти гальванізації нижніх кінцівок в залежності від локалізації та розповсюдження патологічного процесу вен і розроблені спо-соби лікування з використанням внутрішньотканинного електрофонофоре-зу гепарину, нікотинової кислоти і новокаїну з виконанням селективної (при ураженнях поверхневих вен нижніх кінцівок) та дискретної (при ураженнях глибоких вен нижніх кінцівок) компресії поверхневої венозної системи.

Отримані результати клінічних та експериментальних досліджень дозволяють рекомендувати запропоновані методи лікування до широкого клінічного застосування, що сприятиме скороченню термінів лікування та підвищенню клінічної і функціональної ефективності.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем здійснено розробку основ-них теоретичних і практичних положень роботи. Автором патогенетично обгрунтовано і розроблено новий спосіб лікування гострих тромбофлебітів і флеботромбозів нижніх кінцівок з наступним експериментальним дослід-женням та клінічним впровадженням, на що отримано Позитивне рішення про видачу Патенту України на винахід "Спосіб лікування гострих тромбо-флебітів нижніх кінцівок" від 4.11.98 р. (за заявкою №97094824). Особисто проліковано 65% хворих. Самостійно виконано весь комплекс клінічних та експериментальних досліджень. Автором проведено аналіз та узагальнення результатів дослідження, сформульовані всі положення та висновки. Запро-поновано практичні рекомендації за методиками лікування та впроваджено останні в практичну медицину.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповіда-лися на 70-й, 79-й та 80-й підсумкових наукових конференціях співробітни-ків Буковинської державної медичної академії (1989, 1998, 1999), на ІІ науковому симпозіумі “Екологічні проблеми в хірургії та інших галузях медицини” (Чернівці, 1996), на спільному засіданні кафедр госпітальної, факультетської та загальної хірургії, наукової комісії Вченої ради Буковинської державної медичної академії та обласного наукового товариства хірургів Чернівецької області (1999).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 7 наукових праць, із них 5 статей у фахових наукових виданнях, 2 - в медичних реферативних журналах, які повністю відображають зміст проведених досліджень. Отримано позитивне рішення про видачу патенту України на винахід.

Обсяг та структура дисертації. Матеріали дисертації викладені на 151 сторінці машинописного тексту. Дисертація складається із вступу, роз-ділу 1 "Сучасні аспекти лікування гострих тромботично-запальних захво-рювань вен нижніх кінцівок", розділу 2 "Матеріали та методи досліджен-ня", розділу 3 "Обгрунтування та розробка способу лікування гострого тромбофлебіту і флеботромбозу", розділу 4 "Оцінка ефективності розробле-ного способу лікування", узагальнення та обговорення результатів дослід-ження, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел. Робота ілюстрована 32 таблицями, 28 рисунками, використано 206 джерел (105 - країн СНД, 101 - інших країн).

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи досліджень

Проведено експериментальне дослідження на 23 безпорідних соба-ках. Моделювання гострого тромбофлебіту (ГТФ) виконували за методи-кою Гірш і Лєве (Баешко А.А. і співавт., 1997). У собак з експерименталь-ним ГТФ триденної давності проводили 3 сеанси ВТЕФФ (1 сеанс в день) за власною методикою. Для морфологічного дослідження, а також визна-чення тканинної фібринолітичної та протеолітичної активності використо-вували шматочки інтактної та враженої вени, до 1 см довжиною, на 1, 3, 5, 7, 10 і 15 добу перебігу ГТФ та на 1, 3 та 5 добу лікування ГТФ. Макроско-пічно оцінювався колір вени та її прохідність, "легкість" виділення з навко-лишніх тканин, наявність та ступінь вираженості фібринозних злук. Мікро-препарати фарбували гематоксилін-еозином та за Ван-Гізоном.

Обстежено 105 хворих, у яких на підставі клінічних, лабораторно-біохімічних, інструментальних методів, і спеціальних досліджень було дiаг-ностовано ГТФ або гострий флеботромбоз (ГФТ) нижнiх кінцівок.

Пацієнти були розділені на дві групи: основна - 39 осіб, у яких вико-ристовували ВТЕФФ, та контрольна - 66 осіб, у яких ВТЕФФ не застосову-вали. Всі хворі отримували ідентичне базисне лікування: антикоагулянти прямої та непрямої дії, флеботоніки, антиагреганти, препарати проти-запальної дії та поліпшуючі мікроциркуляцію крові.

ВТЕФФ у хворих з ГТФ і ГФТ нижніх кінцівок виконували за розроб-леною нами методикою. Варіант гальванізації обирався в залежності від ло-калізації та розповсюдження тромботично-запального процесу. При ура-женні поверхневих вен використовували повздовжній або циркулярно-по-вздовжній варіант розташування прокладок з електродами, а при тромбозі глибоких вен - циркулярно-повздовжній варіант.

При локалізації тромботично-запального процесу в поверхневих ве-нах виконувалася селективна компресія поверхневої венозної системи на рівні ураження арковою манжетою (посвідчення на раціоналізаторську пропозицію №67/14, видане Чернівецьким обласним відділом охорони здоров'я 27.04.89 р.) при тиску 40 мм рт. ст. При тромбозі глибоких вен нижніх кінцівок виконувалася дискретна компресія поверхневої венозної системи накладенням гумових джгутів, на 2-3 см проксимально кожної не-спроможної комунікантної вени, та гумової манжета, в якій створювався тиск 40 мм рт. ст., над щиколоткою.

В основній групі чоловіки становили 53,9%, жінки - 46,1%. Осіб працездатного віку було 32 (82,1%), а похилого та старечого - 7 (17,9%). Середній вік хворих даної групи становив 49,182,23 рокiв.

В контрольній групі чоловіки становили 43,9%, жінки -56,1%. Хворих працездатного віку було 48 (72,7%), похилого та старечого - 18 (27,3%). Середнiй вік хворих даної групи становив 49,111,82 рокiв.

хворих (75,2%) були госпіталізовані впродовж перших 7 діб, решта - в більш пізні терміни; 8 хворих (7,6%) лікувались амбулаторно, тер-міном від 3 до 14 діб, і тільки після цього були госпіталізовані.  Впродовж перших 7 діб в основній групі було госпіталізовано 27 хворих (69,2 %), в контрольній групi - 52 (78,8 %).

Виходячи з генезу та локалізації патологічного процесу в поверхневій чи глибокій системі вен, хворі обох груп були розділені на підгрупи. В 1-у підгрупу основної групи ввійшли 21 (53,8%) хворий з ГТФ, а в 2-у підгрупу основної групи - 18 хворих (46,2%) з ГФТ. Аналогічно були розподілені і хворі контрольної групи: з ГТФ нижніх кінцівок було 36 пацієнтів (54,5%) (3-а підгрупа), з ГФТ - 30 пацієнтів (45,5%) (4-а підгрупа).

У хворих 1-ї підгрупи переважала комбінована розповсюдженість тромбофлебіту, друге місце посідала гомілкова локалізація і третє - стегно-ва. В 3-й підгрупі основною була гомілкова локалізація процесу, розпов-сюджений процес (гомілка-стегно) спостерігався майже у 20% хворих, а стегнова локалізація була лише у 2 пацiєнтiв. Тобто, в основній групі переважали важчі форми захворювання.

З приводу ГФТ лікувалось 48 хворих (2-а та 4-а підгрупа), у яких переважала гомілкова локалізація.

Для клiнiчної оцінки ефективності лікування аналiзували скарги і суб’єктивні відчуття хворих, оцінювали дані візуального та пальпаторного дослідження, виконували функціональні проби Дельбе-Пертеса, Шейніса, Тальмана, враховували тривалість госпіталізації та безпосередні результати лікування. На базі обласного медико-діагностичного центру здійснювали ультразвукове дослідження венозного кровотоку на апараті Vasoscan VL Vinsor (фірма Sonicaid), з визначенням венозної ємності глибоких вен, максимального венозного відпливу з системи глибоких вен, проведенням проб дистальної та проксимальної компресії.

Стан тромбоцитарно-судинного гемостазу оцінювали за відсотком адгезивних тромбоцитів (В.П.Мищенко, 1980), а також за індексом спон-танної  агрегації тромбоцитів (Taccola A. et al., 1980). Загальний коагуля-ційний потенціал крові (час рекальцифікації плазми, протромбіновий і тромбіновий час, активований парціальний тромбопластиновий час), актив-ність ХІІІ фактору,  потенційну активність плазміногену, Хагеман-залеж-ний фібриноліз, антиплазміни, рівень фібриногену в плазмі крові, актив-ність антитромбіну III, концентрацію розчинних комплексів фібрин-моно-мера в крові та продуктів деградації фібрин/фібриногену визначали за до-помогою наборів реактивів  фірми “Simko Ltd.” (Україна) за сучасними ме-тодиками (Н.У.Тиц, 1997), а також досліджували ферментативний і нефер-ментативний фібриноліз в плазмі крові та тканинах вен (О.Л.Кухарчук, 1996). Протеолітичну активність визначали в тканинах вен за лізисом азо-альбуміну, азоказеїну та азоколу. Тромбоеластографічні дослідження гемо-коагуляційного потенціалу виконували на тромбоеластографі АГКМ1-01.

Електротермометрію здійснювали апаратом “Темп-60” в епіцентрі  венозного запалення (точка "центр") i на відстані 5 см (по обхвату) (точка "+5см") враженої кінцівки, а також в симетричних точках здорової ноги на 1, 3-5, 7-10 добу лікування у 13 хворих основної групи з діагнозом ГТФ і 13 репрезентативних хворих контрольної.

Венозний тиск вимірювали апаратом Вальдмана при 1, 3, 5, 7 та останньому сеансі ВТЕФФ без компресії та при створенні компресії (40 мм рт.ст.) поверхневої венозної системи на рівні щиколотки. Обстеження вико-нано у 18 хворих з ГФТ основної групи та у 18 пацієнтів контрольної.

Вимірювання обхвату кінцівок виконувалося на 1, 3-5 та 7-10 добу лікування на рівні границі верхньої та середньої третини гомілки у 18 пацієнтів з ГФТ нижніх кінцівок з кожної групи.

Всі отримані результати були піддані статистичній обробці на PC IBM 586 з програмним забезпеченням Microsoft Excel 7.0.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

При експериментальній апробації запропонованого способу лікуван-ня виявлено наступні морфологічні та біохімічні дані.

В контрольній групі тварин в перші дні розвитку ГТФ спостерігався ріст тромбу в дистальному напрямку в 1,5 рази і більше. Макропрепарат ве-ни, видаленої на 7-15 добу після індукції ГТФ, являв собою ділянку потов-щеної судини в щільних злуках з навколишніми тканинами та вкриту фі-брозними тяжами, тоді як у тварин основної групи,  фіброзна трансформа-ція паравазальної клітковини була відсутня; вена легко виділялася з навко-лишніх тканин, колір її був звичайним, прохідність збережена, а в просвіті знаходилася рідка кров.

При мікроскопічному дослідженні в препаратах контрольної групи впродовж 1-ї доби спостерігалося відкладення ниток фібрину, серед яких знаходилися поодинокі еритроцити та лейкоцити. На 3-ю добу тромб в про-світі вени залишався умовно "вільним". В наступному (3-5 доба) відбувала-ся фіксація тромбу до венозної стінки та проростання елементів інтими в структуру тромбу, а серед колагенових волокон визначалися поодинокі клі-тини ендотелію. В стінці вени поміж гладком'язових клітин виявлялися від-кладення колагенових волокон, спостерігався набряк та інфільтрація полі-морфноядерними лейкоцитами і клітинами лімфоїдного ряду. Подібна ін-фільтрація мала місце і в паравазальному просторі, а також навколо vasa vasorum, з ознаками початку проліферації ендотелію. На 7-му добу спо-стерігалося збільшення інтенсивності колагеногенезу, атрофія ендотелію, гіалінізація та зникнення зернистості.

При застосуванні ВТЕФФ наприкінці 1-ї доби спостерігався лізис тромбу, хоча в просвіті вен, інколи, виявлялися залишки ниток фібрину та поодинокі лейкоцити, а в венозній стінці визначалася вогнищева лімфоїд-но-клітинна інфільтрація. В паравазальному секторі зберігалася інфільтра-ція поліморфноядерними лейкоцитами. На 7-му добу просвіт вени був віль-ним від тромбу, запальна інфільтрація в її стінці була відсутня, а в парава-зальній клітковині спостерігалися поодинокі лімфоїдні клітини, розташова-ні переважно навколо vasa vasorum, з відсутністю розвитку сполучної тка-нини і фіброзу. В жодному препараті не відмічено облітерації просвіту і фіброзу вени, як це мало місце в контрольній групі.

При паралельному дослідженні, на 3 добу після моделювання ГТФ,  тканинна сумарна фібринолітична активність (СФА) зменшувалася в 1,5 рази (18,79 Е/мл/год проти 28,79 Е/мл/год інтактної), за рахунок зни-ження ферментативного фібринолізу (ФФА) на 35,62% (15,49 Е/мл/год проти 24,06 Е/мл/год), тоді як неферментативна фібринолітична актив-ність (НФА) збільшувалася на 20,44% (3,3 Е/мл/год проти 2,74 Е/мл/год) (p<0,001). Змін з боку необмеженого протеолізу не виявлено.

На 7 добу, після індукції ГТФ, СФА венозних тканин практично не змінювалася, при зростанні НФА на 87,23% (5,13 Е/мл/год) і зниженні ФФА на 43,35% (13,63 Е/мл/год) (p<0,001). Лізис низькомолекулярних протеїнів та високомолекулярних білків достовірно не змінювався за змен-шення тканинної колагеназної активності.

Під впливом ВТЕФФ на 7 добу лікування СФА зростала на 106,99% (38,79 Е/мл/год проти 18,74 Е/мл/год на 7 добу перебігу ГТФ), за рахунок ФФА, яка збільшувалася на 155,25% (34,79 Е/мл/год проти 13,63 Е/мл/год), тоді як НФА зменшувалася на 22,03% (4 Е/мл/год проти 5,13 Е/мл/год) (p<0,001). Також спостерігалася активація лізису азоаль-буміну на 89,36% (2,67 Е/мл/год проти 1,41 Е/мл/год), азоколу на 49,25% (6,97 Е/мл/год проти 4,67 Е/мл/год) та азоказеїну на 77,15% (4,73 Е/мл/год проти 2,67 Е/мл/год) (p<0,001), що свідчило про збіль-шення клітинно-залежного розпаду інтра- та паравазальних відкладень фі-брину. Тобто, ВТЕФФ суттєво підвищував ФФА, а також інтенсивність не-обмеженого протеолізу, що призводить до більш швидкого тромболізису.

Після експериментальної апробація способу, останній було впровад-жено в клінічну практику.

Клінічна оцінка ефективності лікування хворих з ГТФ і ГФТ

Зникнення болю, почервоніння та набряку, при лікуванні ГТФ, в основній групі відбувалося в 2-3 рази швидше, ніж в групі контролю. Повне одужання, на момент виписки, в основній групі зареєстровано у 15 (71,43%) хворих, а значне поліпшення - у 6 (28,57%) хворих, тоді як в кон-трольній групі - відповідно у 20 (55,56%) і 16 (44,44%) хворих. Середній термін лікування в стаціонарі хворих з ГТФ контрольної групи становив 17,970,85 дня, основної групи - 7,480,70 дня.

При ураженні глибоких вен зникнення болю, відчуття "розпирання", симптомів Мозеса та Хоманса, в основній групі відбувалося в середньому в 2-2,5 рази швидше, ніж в контрольній. В основній групі повний клінічний ефект досягнуто у 13 (72,22%) хворих, значне поліпшення - у 5 (27,78%) хворих; в контрольній - відповідно у 13 (43,33%) і 17 (56,67%) хворих. Середній ліжко-день при ГФТ в контрольній групі склав 25,661,05, в основній - 12,830,86.

Ускладнення при проведенні лікування не спостерігалися.

Оцінка перебігу захворювання фізичними методами дослідження

На момент госпіталізації в обох групах спостерігалося однакове під-вищення локальної температури в проекції враженої вени та паравазальних тканин в середньому на 2,56-3,08 С, в порівнянні з симетричними точками інтактної кінцівки. На 3-5 добу лікування в контрольній групі температурна різниця знижувалася в "центрі" на 36,33% від вихідної, а в точці "+5 см" - на 33,22%, на 7-10 добу зменшення температурної різниці становило відпо-відно 23,8% і 23,41% від вихідної (p<0,001). Наприкінці курсу лікування температура залишалася підвищеною в середньому на 1,02С ("центр") і 1,34С ("+5 см") (p<0,001).

В основній групі на 3-5 добу спостерігалося різке зменшення темпе-ратурної різниці в "центрі" на 51,3%, тоді як в точці "+5 см" температурна різниця знижувалася лише на 38,64% (p<0,001). Інтенсивність падіння тем-ператури дещо зменшувалася на 7-10 добу в "центрі" (27,7% від вихідної різниці), зате зростала в точці "+5 см" (42,2%) (p<00,1). Наприкінці лікуван-ня температура в зазначених точках була підвищеною на 0,56С та 0,59С (p<0,05), відповідно, в порівнянні зі здоровою кінцівкою.

При венотонометрії на 1-у добу спостережень в обох групах показни-ки венозного тиску були значно вищими за нормальні, як в системі поверх-невих (317,783,86  мм вод.ст.), так і глибоких вен (406,672,18 мм вод.ст.) (p<0,001). Падіння венозного тиску в контрольній групі на 3-5 добу ліку-вання становило 28,89 мм вод.ст. (9%) в системі поверхневих і 34,73 мм вод.ст. (9%) глибоких вен (p<0,001), на 7-10 добу - відповідно 63,89 мм вод.ст. (20%) і 73,06 мм вод.ст. (18%) (p<0,001), проте ці показники переви-щували нормальні величини відповідно в 2,5 та 1,9 рази (p<0,001).

Застосування ВТЕФФ вже на 3-5 добу зменшувало тиск в системі по-верхневих вен на 80,28 мм вод.ст. (25%) і на 83,61 мм вод.ст. (21%) - в гли-боких (p<0,001). Наприкінці лікування венозний тиск в поверхневих венах знижувався на 203,89 мм вод.ст. (63%), а в глибоких - на 206,95 мм вод.ст. (51%) (p<0,001), але залишався дещо підвищеним: 117,78 мм вод.ст.(18%) і 199,72 мм вод.ст. (14%) відповідно, в порівнянні з нормальними величина-ми (100 мм вод.ст. і 175 мм вод.ст.).

При госпіталізації різниця обхвату хворої і здорової кінцівки в кон-трольній і основній групі була однаковою. Зменшення різниці обхвату кін-цівок в контрольній групі відбувалося рівномірно: на 3 добу лікування на 13,15% від вихідної різниці, на 5 добу - на 20,10%, на 7 добу - на 15,14%, і на 10 добу - на 15,13%. При останньому дослідженні різниця обхвату хво-рої та здорової кінцівки становила 36,48% від вихідної.

В основній групі найбільше зменшення різниці обхвату спостерігало-ся впродовж перших 3 діб лікування (на 42,58%). На 5 добу різниця обхва-ту кінцівок зменшувалася на 27,74% від вихідної величини, а на 7 і 10 добу - відповідно на 15,57% та 12,16% і наприкінці спостережень становила ли-ше 1,95% вихідної величини. Варто зауважити, що 70,32% зменшення різ-ниці обхвату кінцівок припадало на перші 5 діб лікування.

Характеристика реакції системи регуляції агрегатного стану крові на лікування у хворих з ГТФ і ГФТ

Загальноприйняте лікування у хворих з ГТФ зменшувало потенціал згортання крові, про що свідчила хронометрична гіпокоагуляція. Проте ак-тивність антитромбіну  залишалася зниженою при високій адгезивно-агрегаційній здатності тромбоцитів і низькій потенційній активності плаз-міногену. Збільшення ензиматичного лізису фібрину спостерігалося лише наприкінці лікування (табл.1).

У хворих з ГФТ спостерігалася аналогічна динаміка змін показників системи регуляції агрегатного стану крові, з тою різницею, що ФФА наприкінці лікування сягала контрольного рівня.

Застосування ВТЕФФ у хворих з ГТФ  призводило до зниження загального потенціалу гемокоагуляції: вже на 1-у добу лікування спостері-галася структурна та хронометрична гіпокоагуляція (табл.2).

Зміни СФА крові характеризувалися перебудовою її структури: част-ка низькоефективного неензиматичного фібринолізу прогресивно зменшу-валася, тоді як інтенсивність ферментативного лізису фібрину, навпаки, зростала.

Реакція системи гемостазу на ВТЕФФ у хворих з ГФТ характеризува-лася швидким розвитком гіпокоагуляційного стану: вже на першу добу лі-кування час рекальцифікації подовжувався відносно контролю на 34,2%, протромбіновий час - на 18,5%, тромбіновий час - на 59,2%, активований парціальний тромбопластиновий час - на 7,3%. Активність антитромбіну III зростала на 3-5 добу лікування і перевищувала контрольні дані наприкінці спостережень. При поступовому зменшенні відсотку адгезивних тромбоци-

Таблиця 1

Характеристика основних змін в системі регуляції агрегатного стану крові при загальноприйнятому лікуванні хворих з ГТФ (Mm)

Показники, що вивчалися

Контроль (норма), n=35

доба,

n=36

3-5 доба, n=36

-10 доба, n=36

Час рекальцифікації, сек

85,401,79

,831,70

p<0,01

,471,49

p<0,001

,221,50

p-3<0,001

Протромбіновий час, сек

19,740,33

,250,30

,280,35

p-2<0,05

,280,32

p-3<0,05

Тромбіновий час, сек

11,490,31

,810,23

p<0,001

,720,24

p<0,001

p-2<0,01

,970,28

p<0,001

p-3<0,05

Активність антитромбіну III, %

96,431,11

,310,78

p<0,001

,221,21

p<0,001

,671,23

p<0,001

p-3<0,001

Відсоток адгезивних тромбоцитів, %

31,690,57

,360,49

p<0,001

,390,54

p<0,001

,860,39

p<0,001

Індекс спонтанної агрегації тромбоцитів, %

3,100,15

,800,26

p<0,001

,730,25

p<0,001

,610,18

p<0,001

Еластичність кров’яного згустку Е, умовні одиниці

42,071,24

,131,12

p<0,001

,771,48

p<0,001

,791,01

p<0,001

p-3<0,001

Модуль пружностi згустку кровi Q, Н/м

252,977,48

,076,83

p<0,001

,988,99

p<0,001

,405,98

p<0,001

p-3<0,001

Константа специфічного тромбоцитарного зсідання крові, t

525,267,33

,568,46

p<0,001

,068,08

p<0,001

,396,91

p<0,001

p-3<0,001

Потенційна активність плазміногену, хв.

14,860,21

,140,31

p<0,001

,860,30

p<0,001

,140,20

p-3<0,001

Ферментативний фібриноліз, Е/мл/год

4,660,10

,990,03

p<0,001

,960,03

p<0,001

,130,05

p<0,001

p-3<0,001

примітки:

p - ступень вiрогiдностi рiзниць показникiв в порiвняннi з контролем

рх-хn - ступень вiрогiдностi рiзниць показникiв у вiдповiдних обстеженнях хворих

n - число спостережень

тів індекс їх спонтанної агрегації на 7-10 добу лікування наближався до контрольного рівня. Гіпокоагуляційний стан тромбоеластографічно харак-теризувався значним подовженням швидкості утворення тромбіну, кон-станти синерезису та загального часу зсідання крові (табл.3).

Таблиця 2

Вплив ВТЕФФ на загальний потенціал гемокоагуляції у хворих з ГТФ (Mm)

Показники, що вивчалися

Контроль (норма), n=35

доба,

n=36

3-5 доба,

n=36

7-10 доба, n=36

Час рекальцифікації, сек

85,401,79

,454,62

p<0,001

,382,13

p<0,05

p-2<0,001

,591,38

p<0,001

p-3<0,01

Протромбіновий час, сек

19,740,33

,290,79

p<0,001

,210,39

p-2<0,001

,770,46

p<0,001

p-3<0,001

Тромбіновий час, сек

11,490,31

,890,66

p<0,001

,210,32

p<0,001

p-2<0,001

,920,29

p-3<0,001

Активований парціальний тромбопластиновий час,

39,460,61

,391,29

p<0,05

,900,53

t=1,94

p-2<0,001

,590,47

p<0,01

p-3<0,001

Активнiсть антитромбiну III,  %

96,431,11

,851,50

p<0,001

,491,52

p<0,01

p-2<0,001

,151,08

p<0,001

p-3<0,001

Неферментативний фiбринолiз, Е/мл/год

0,680,03

,820,18

p<0,001

,040,14

p<0,001

p-2<0,01

,090,06

p<0,001

p-3<0,001

Ферментативний фiбринолiз, Е/мл/год

4,660,10

,630,24

p<0,001

,500,18

p<0,001

p-2<0,01

,270,10

p<0,001

Еластичність кров’яного згустку Е, умовні одиниці

42,071,24

,593,00

p<0,001

,851,92

p<0,001

p-2<0,001

,261,31

p<0,001

p-3<0,05

Модуль пружностi згустку кровi Q, Н/м

252,977,48

,6718,10

p<0,001

,9811,53

p<0,001

p-2<0,001

,097,94

p<0,001

p-3<0,05

Константа синерезису S, сек

629,548,03

,0018,74

p<0,001

,9716,21

p<0,001

p-2<0,001

,1014,28

p<0,001

p-3<0,001

примітки:

p - ступень вiрогiдностi рiзниць показникiв в порiвняннi з контролем

рх-хn - ступень вiрогiдностi рiзниць показникiв у вiдповiдних обстеженнях хворих

n - число спостережень

Таблиця 3

Характеристика основних змін в системі регуляції агрегатного стану крові при застосуванні ВТЕФФ у хворих з ГФТ (Mm)

Показники, що вивчалися

Контроль (норма),n=35

доба,

n=18

3-5 доба,

n=18

7-10 доба, n=18

Час рекальцифікації, сек

85,401,79

,615,63

p<0,001

,223,12

p<0,05

p-2<0,001

,502,04

p<0,001

Протромбіновий час, сек

19,740,33

,390,91

p<0,001

,390,57

p-2<0,001

,780,68

p<0,001

p-3<0,001

Тромбіновий час, сек

11,490,31

,290,75

p<0,001

,560,44

p<0,001

p-2<0,001

,170,41

p-3<0,001

Активований парціаль-ний тромбопластиновий час, сек

39,460,61

,331,56

p<0,05

,110,68

p-2<0,05

,610,61

p<0,05

p-3<0,001

Активність антитромбіну III, %

96,431,11

,221,63

p<0,001

,501,69

p<0,001

p-2<0,001

,111,56

p<0,05

p-3<0,001

Відсоток адгезивних тромбоцитів, %

31,690,57

,331,33

p<0,001

,891,03

p<0,001

p-2<0,001

,561,50

p<0,001

t-3=1,83

Індекс спонтанної агрегації тромбоцитів, %

3,100,15

,830,59

p<0,001

,510,40

p<0,001

p-2<0,01

,460,23

p-3<0,001

Швидкiсть утворення тромбiну r, сек

149,773,70

,833,24

p<0,001

,113,58

p<0,001

p-2<0,001

,004,95

p<0,001

p-3<0,001

Константа синерезису S, сек

629,548,03

,1719,44

p<0,001

,6716,18

p<0,001

p-2<0,01

,7819,83

p<0,001

p-3<0,001

Загальний час зсiдання кровi T, сек

777,317,82

,0020,87

p<0,001

,7817,42

p<0,001

p-2<0,001

,7821,75

p<0,001

p-3<0,001

Потенцiйна активнiсть плазміногену, хв

14,860,21

,280,93

p<0,001

,780,59

p<0,001

p-2<0,001

,220,27

p-3<0,001

Хагеман-залежний фiбринолiз, хв

15,060,17

,000,63

p<0,001

,780,33

p<0,001

p-2<0,001

,060,24

p-3<0,001

Продукти деградацiї фiбрин/фiбриногену

0,510,15

,670,25

p<0,001

,220,45

p<0,001

,670,23

p-3<0,01

примітки:

p - ступень вiрогiдностi рiзниць показникiв в порiвняннi з контролем

рх-хn - ступень вiрогiдностi рiзниць показникiв у вiдповiдних обстеженнях хворих

n - число спостережень

З боку фібринолітичної системи крові спостерігалася поступова нор-малізація потенційної активності та інтенсивності Хагеман-залежного фібринолізу. Про ефективність тромболізису свідчило підвищення вмісту в плазмі крові продуктів деградації фібрин/фібриногену, рівень яких сягав нормальних величин на 7-10 добу лікування.

Висока лікувальна та економічна ефективність розробленого способу лікування хворих на гострий тромбофлебіт і флеботромбоз нижніх кінцівок, технічна простота та доступність, низька собівартість, дозволяють застосовувати його в будь-яких хірургічних відділеннях з метою поліпшення результатів лікування хворих.

ВИСНОВКИ

  1.  Загальноприйняті методи лікування гострих тромбофлебітів і флеботромбозів із застосуванням антикоагулянтів (високомолекулярний гепарин, непрямі антикоагулянти) ефективно корегують порушення коагуляційного гемостазу, але не впливають на фібриноліз і викликають активацію тромбоцитарно-судинного гемостазу, що створює умови рецидиву тромботичного процесу.
  2.  Локалізація патологічного процесу (поверхневі чи глибокі вени), зумовлює використання певного варіанту компресії системи поверхневих вен: селективної при ураженні поверхневих вен і дискретної при ураженні глибоких вен.
  3.  Морфологічні дослідження свідчать, що використання внутрішньо-тканинного електрофонофорезу гепарину, нікотинової кислоти і новокаїну призводить до швидкого та повного лізису тромбу, що зумовлено локаль-ним депонуванням тромболітичної суміші і ліквідацією запального процесу під дією електричного поля постійного струму.
  4.  Індукція тканинного фібринолізу, яка забезпечує ефективний тромболізис, зумовлена гальванізацією ураженої вени та впливом гепарину з нікотиновою кислотою на тканинні активатори плазміногену.
  5.  Включення внутрішньотканинного електрофонофорезу гепарину, нікотинової кислоти і новокаїну в комплекс лікувальних заходів підвищує протизсідаючий потенціал крові, знижує активність тромбоцитарно-судинного гемостазу та активує фібринолітичну ланку системи регуляції агрегатного стану крові.
  6.  Клінічна ефективність запропонованого лікування зумовлена ефективним локальним тромболізисом і відновленням гемоциркуляції в ураженій вені, що дозволило досягти повного одужання на госпітальному етапі у 71,43% хворих з гострим тромбофлебітом і у 72,22% хворих з гострим флеботромбозом.

7. Запропонований патогенетично обгрунтований спосіб лікування гострого тромбофлебіту і гострого флеботромбозу, оснований на поєднано-му використанні електричного поля постійного струму та ультразвуку з одночасним регіонарним внутрішньовенним введенням лікарських препа-ратів (гепарину, нікотинової кислоти, новокаїну), т.з. внутрішньотканинний електрофонофорез, відрізняється технічною простотою, дешевизною і доступністю виконання в хірургічному стаціонарі будь-якого рівня.

Практичні рекомендації

  1.  Запропонований спосіб лікування гострих тромботично-запальних захворювань поверхневих та глибоких вен нижніх кінцівок може бути рекомендований як метод вибору в лікуванні даної патологій.
  2.  При тромботично-запальному ураженні поверхневих вен нижніх кінцівок необхідно застосовувати селективну компресію системи поверхневих вен.
  3.  При тромботично-запальному ураженні глибоких вен нижніх кінцівок необхідно використовувати дискретну компресію системи поверхневих вен.
  4.  З метою підвищення ефективності застосування ВТЕФФ гепарину, нікотинової кислоти і новокаїну при тромбозах глибоких вен гомілки, в діагностичний комплекс варто включати визначення спроможності клапанів комунікантних вен (проби Тальмана).
  5.  Для досягнення ефективного тромболізису та забезпечення контролю ефективності застосованого лікування необхідно визначати фібринолітичний потенціал крові (потенційна активність плазміногену, ферментативний фібриноліз, продукти деградації фібрин/фібриногену, антиплазміни).

Перелік робіт, опублікованих за темою дисертації:

  1.  Іващук С.І. Вплив внутрішньотканинного електрофонофорезу на систему гемостазу при лікуванні гострого тромбофлебіту та флеботромбозу // Клінічна хірургія. - 1999. - №5. - С. 19-21.
  2.  Іващук С.І. Вплив внутрішньотканинного електрофонофорезу на тромбоеластографічні параметри зсідання крові у хворих на гострий тромбофлебіт і флеботромбоз нижніх кінцівок // Вісник наукових досліджень. - 1999. - №2. - С. 94-95.
  3.  Алексеєнко О.В., Іващук С.І. Використання внутрішньотканинного електрофорезу та ультразвуку в лікуванні гострого тромбофлебіту та флеботромбозу нижніх кінцівок // Медицинская реабилитация, курортология и физиотерапия. - 1999. - №1. - С. 5-6.
  4.  Іващук С.І. Вплив внутрішньотканинного електрофонофорезу на показники системи гемостазу у хворих на гострий тромбофлебіт і флеботромбоз нижніх кінцівок // Буковинський медичний вісник. - 1998. - Т.2, №4. - С. 35-39.
  5.  Алексеенко А.В., Ифтодий А.Г., Иващук С.И. и др. Организация и эффективность физиотерапевтического лечения в хирургическом отделении // Клиническая хирургия. - 1990. - №1. - С. 54-55.
  6.  Внутритканевой электрофорез в лечении воспалительных и гнойно-некротических заболеваний (этиопатогенетическое обоснование, методика, эффективность лечения) / А.В. Алексеенко, В.К. Патратий, С.И. Иващук и др.; ЧМИ. - Черновцы, 1989. - 113 с. - Рус. - Деп. в НПО Союзмединформ 30.11.89, №18922 // Аннот. в журн. "МРЖ", Раздел 4, - 1990,  №3.
  7.  Обоснование и разработка методов лечения воспалительных и гнойно-некротических процессов с использованием физиотерапии / А.В. Алексеенко, В.К. Патратий, С.И. Иващук и др. // МРЖ. Раздел 4. - 1988. - №8. - 23 с. -Деп. в ВНИИМИ МЗ СССР, №14900-88.

Анотація

Іващук С.І. Оптимізація консервативного лікування гострих тромботично-запальних захворювань вен нижніх кінцівок. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.03 - хірургія. - Тернопільська державна медична академія ім. І.Я.Горбачевського, Тернопіль, 1999.

Дисертація присвячена питанням лікування гострих тромбофлебітів і флеботромбозів нижніх кінцівок з використанням внутрішньотканинного електрофонофорезу.

Експериментальними дослідженнями на собаках виконано морфоло-гічне та біохімічне обгрунтування позитивної дії поєднання електричного поля постійного струму (ЕППС), ультразвуку та локального внутрішньовен-ного підведення медикаментозної суміші, з наступним впровадженням в практику нових методів лікування гострих тромбофлебітів і флеботромбо-зів. Дано порівняльну характеристику запропонованого та загальноприйня-того  лікування, на підставі клінічно-лабораторних та фізичних методів дослідження, а також вивчено реакцію системи гемостазу на застосоване лікування.

Ключові слова: гострий тромбофлебіт, гострий флеботромбоз, внутрішньотканинний електрофонофорез, система гемостазу.

Summary

Ivashchuk S.I. Optimization of conservative treatment of the acute vein thrombotic-inflamation diseases of legs. - Manuscript.

Dissertation on competition scientific degree candidate of medical science in surgery 14.01.03. Ternopil State Medical Academy named after I.Ya.Gorbachevsky, Ternopil, 1999.

Dissertation is devoted to the questions of treatment of the acute thrombophlebitis and phlebothrombosis of legs with use of intratissue electrophonophoresis.

A morphological and biochemical substantiation of positive influence of a combination of an electrical field of a constant current (EFCC), ultrasound and local intravenous introduction of the medical mix has been made by the experimental investigations on the dogs. On the basis of the received experimental data the new methods of treatment of the acute thrombophlebitis and phlebothrombosis are developed and introduced into practice. The comparative characteristic of the offered and standard treatment is given on the basis of clinical-laboratory and physical methods of research and the reaction of haemostasis system on the used treatment has been studied.

Key words: acute thrombophlebitis, acute phlebothrombosis, intratissue electrophonophoresis, system of haemostasis.

Аннотация

Иващук С.И. Оптимизация консервативного лечения острых тромботически-воспалительных заболеваний вен нижних конечностей. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.03 - хирургия. Тернопольская государственная медицинская академия им. И.Я.Горбачевского, Тернополь, 1999.

Диссертация посвящена вопросам лечения острых тромбофлебитов и флеботромбозов нижних конечностей с использованием внутритканевого электрофонофореза.

Консервативное лечение острых тромбофлебитов и флеботромбозов, как правило, направлено на ликвидацию явлений гиперкоагуляции и улучшение микроциркуляции, но недостаточно влияет на фибринолиз, а существующий тромботически-воспалительный барьер, препятствует попаданию лекарственных средств в очаг поражения. Одним из путей выхода из этого положения является локальное внутривенное подведение медикаментов в зону поражения с принудительным их депонированием за счёт сочетанного использования электрического поля постоянного тока и ультразвука, т.н. внутритканевого электрофонофореза (ВТЭФФ).

Экспериментальными морфологическими и биохимическими иссле-дованиями выявлено, что при использовании ВТЭФФ, уже к концу 1 суток наблюдался лизис тромба, чего небыло в контрольной группе, а к 7 суткам исчезала полиморфноядерная лейкоцитарная инфильтрация, сохранявшая-ся как в сосудистой стенке, так и в паравазальном пространстве в группе контроля, а в последующем - отсутствовали фиброз и облитерация. Отме-чено возростание тканевой фибринолитической активности более, чем в 2 раза, за счет ферментативного фибринолиза, тогда как неферментативная фибринолитическая активность уменьшалась, а также, возростание протео-литической активности, что свидетельствовало об увеличении клеточно-зависимого распада интра- и паравазальных отложений фибрина.

Разработанные и внедренные в практику новые методы лечения острых тромбофлебитов и флеботромбозов, клинически оказались более эффективными, что подтверждалось физическими методами исследования.

Использование ВТЭФФ вело к снижению общего потенциала гемо-коагуляции, при этом наблюдалась как структурная так и хронометричес-кая гипокоагуляция. Со стороны фибринолитической активности крови имело место резкое возростание интенсивности ферментативного лизиса фибрина.

Полное излечение при поражени поверхностных вен, в основной группе, на момент выписки, зарегистрировано у 71,43% больных, а значи-тельное улучшение - у 28,57%. В контрольной группе соответственно - у 55,3% и 44,6% больных. Средняя длительность лечения в контрольной группе составила 17,970,85 дня, в основной - 7,480,70 дня.

При поражении глубоких вен в основной группе у 72,22% больных достигнут полный клинический эффект, а у 27,78% больных - значительное улучшение. В контрольной группе - соответственно у 41,1% и 58,9% больных. Средняя длительность лечения в контрольной группе составила 25,661,05 дня, в основной - 12,830,86.

Ключевые слова: острый тромбофлебит, острый флеботромбоз, внутритканевой электрофонофорез, система гемостаза.


1.  Повышение цен не носит инфляционного характера в двух случаях-а Кратковременное повышение цен сезонного х
2. Педагогика как наука, ее объект, предмет, задачи.html
3. Краткий курс словесности
4. членами в соответствии с Уставом Организации Объединенных Наций действовать как совместно так и индивидуа
5. Тема 6. Технологічні коди Методологічні основи конструкторської класифікації деталей
6. на тему- ldquo;О вреде алкоголизмаrdquo; Москва 1998 г
7. Туризм древнего мир
8. Реферат- Психологические особенности следственной деятельности при расследовании отдельных видов преступлений
9. а соль свежемолотый перец для зеленого масла сливочное масло 100 г зелень укропа сол
10. Форма правления при которой монарху принадлежит неограниченная верховная власть
11. задание Материал к занятию у каждого ребенка- Гуашь желтая влажная тряпочка лист бумаги с печатной основ
12. Иммунитет
13. Дополнительные дисковые утилиты
14.  Леверидж и его роль в финансовом управлении Создание и функционирование любой коммерческой организаци
15. з курсу МАРКЕТИНГ ЕНЕРГІЇ Розробив- доцент Доценко С
16. присяжными и судей и т
17. менеджмент у широкому і вузькому розумінні
18.  Абстракция 2 Анима-анимус 3
19. ЗАПОРІЗЬКА ОБЛАСНА РАДА МОЛОДІЖНИХ ОРГАНІЗАЦІЙ
20. Учебное пособие- Отраслевая структура мирового хозяйства